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Journal of Breast Disease > Volume 1(1); 2013 > Article
유방암 수술 후 호르몬 수용체와 나이에 따른 재발 위험률에 대한 연구

Abstract

Purpose:

Breast cancer can recur many years after treatment. Most studies have focused on survival rate and survival curves. We estimated hazard rates for recurrence to evaluate the risk of recurrence at a given time and how to recurrence changes over time according to hormone receptor status and patient age.

Methods:

We retrospectively reviewed the medical records of 6,308 patients with stage 1-3 breast cancer who received breast cancer operation from 1995 to 2010. Hazard rates were estimated by using Proc Lifetest. Patients were grouped according to estrogen receptor (ER) status; ER (+, n=4,589), ER (-, n=1,719) and age; less than 39 year (n=1,192), 40-59 year (n=4,250), more than 60 year (n=866).

Results:

Median follow up period was 60 months. Estimated 5-year and 10-year recurrence rate were 11.2% and 19.5% in overall cohort. Estimated 5-year and 10-year recurrence rate were 10.6% and 18.4% in ER(+) patients, and 16.6% and 18.4% in ER(-) patients. Hazard of recurrence (HR) was highest in 2-3 years after surgery in overall cohort. ER(-) patients showed steep pattern of HR, while ER(+) patient showed steady pattern of HR. Five years after surgery, HR was higher in ER(+) patients than ER(-) patients. Younger patients showed higher HR than older patients regardless of ER status and stage.

Conclusion:

Our study proved that ER(-) patients showed high recurrence rate in early post-operative stage, however, in late post-operative stage, ER(-) patient showed lower recurrence rate than ER(+) patient. Young patients should be carefully observed because of high and long standing hazard of recurrence especially in ER(+) patients.

서 론

유방암은 국내에서 여성암 중 두 번째로 흔하며, 점차 발생이 증가하고 있다[1]. 진단 기술의 발달 및 건강 검진의 증가로 인해 조기에 암을 발견하는 경우가 늘어나고 있으며, 수술뿐 아니라 항암화학요법, 방사선치료, 호르몬치료 등의 보조요법의 발달로 인해 유방암 환자의 생존율은 점차 높아지고 있다. 그러나, 국소재발을 포함한 전체 재발률은 여전히 6%에서 20%로 보고되고 있어[2,3], 암 생존자의초기 치료 후 재발에 대한 예측 및 발견, 치료가 중요한 요소로 여겨지고 있다. 장기 생존율의 증가로 인해 재발에 관한 많은 연구가 진행되었지만 대부분의 연구는 생존율, 사망률, 생존 곡선에 대한 연구로, 일정 시점에 재발이나 사망 등의 사건이 발생한 군과 발생하지 않은 군의 비율로 재발이나 사망확률을 분석한 것이다. 반면에 위험률(hazard rate)이란 일정 시점 후 사건을 겪지 않은 생존자들이 재발이나 사망 등의 사건이 발생할 확률로 시간에 따른 사건의 발생률을 분석하는 방법이다[4,5].
유방암의 재발은 대개 5년 이내에 발생하나 25%의 재발은 5년 이후에 발생하는 것으로 보고되고 있다[6]. 여러 연구를 통해 재발확률이나 사망률을 예측하는 도구들이 개발되어 있어[7-9] 추적관찰 및 치료방침을 결정하는 데 도움을 주고 있으나 치료 후 경과 관찰 시기에 따른 사건 발생확률에 대한 연구는 아직까지 부족한 실정이다. 특정 시점에서 재발이나 사망확률을 예측할 수 있다면 암의 특성이나 환자의 상태에 따른 개인별 관찰 및 치료 방침을 결정하는 것이 더 용이할 것이다. 이에 본 연구자들은 특정 시점에 재발확률과 재발률이 시간에 따라 어떻게 변하는지를 알아보기 위해 환자의 상태 및 유방암의 특성 별로 분류하여 초기 치료 후 연간 재발 발생확률 및 재발 위험도를 알아보고자 하였다.

방 법

1995년 8월부터 2010년 12월까지 성균관대학교 삼성서울병원에서 유방암을 진단받고 수술을 받은 환자를 대상으로 후향적으로 연구를 진행하였다. 병리기록, 경과관찰 및 환자정보가 명확하지 않은 경우는 제외하였으며, 그 외에도 human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) 양성군의 동일성을 획득하기 위해 HER2 표적치료제를 사용한 경우도 제외하였다. 침윤암이 아닌 상피 내암이거나 진단 시 원격전이가 있는 환자를 제외한 총 6,308명을 대상으로 연구를 진행하였다.
의무기록과 병리보고서를 통하여 환자의 나이, 호르몬 수용체 여부, 병기를 조사하여 재발률 및 재발 위험률을 구하였다. 환자군은 에스트로겐 수용체(estrogen receptor) 양성군(ER[+]; 4,589명)과 음성군(ER[-]; 1,719명)으로 분류하였으며, 연령별로는 39세 이하(1,192명), 40세에서 59세(4,250명), 60세 이상(866명)으로 분류하였다. 재발은 유방주위 국소재발뿐 아니라 원격재발도 포함한 전체 재발을 분석하였으며, 먼저 발생한 재발을 기준으로 하였다. 수술 후 6개월 이내에 유방과 액와부에 암이 발생한 경우는 분석에서 제외하였다.
자료들은 Microsoft Excel 2007Ⓡ (Microsoft, Redmond, USA)을 이용하여 분석하였으며, 병리학적 인자들에 대한 비교 분석은 χ2 test를 이용하였다. 재발률 및 재발곡선은 Kaplan-Meier curve를 이용하였으며, 재발 위험률 및 곡선은 Proc Lifetest를 통해 구하였다. 재발 위험률 곡선은 Epanechnikow-Kernel smoothing 기법을 이용하여 대역폭(bandwidth)을 구하고 완만도를 조정(smoothing)하였다[10].
모든 통계처리는 SAS version 9.0 (SAS Institute, Cary, USA)와 R version 2.1. (The R Project for Statistical Computing, Vienna, Austria; http://www.r-project.org)을 이용하여 해석하였고, p-value가 0.05 미만인 경우에 통계학적으로 유의하다고 판정하였다.

결 과

임상병리학적 특징

모든 환자는 여성이었으며 총 6,308명의 환자를 분석하였다. 환자 연령의 중앙값은 47.0세(범위, 21-88세)였으며, 추적관찰기간의 중앙값은 60.2개월(범위, 1-201개월)이었다. 종양의 평균크기는 2.2±1.54 cm였으며 74.7%의 유방암은 침윤성 유관암이었다. 비교 분석을 위해 환자들을 에스트로겐 수용체 유무, 연령군(39세 이하, 40-59세, 60세 이상)에 따라 분류하였다. 절반 이상의 환자가 40-59세에 분포하고 있었으며, 7차 American Joint Committee on Cancer 병기 분류표에 의한 T1과 N0군에 분포하고 있었다. 73%의 환자가 에스트로겐 수용체 양성이었으며, 73.9%의 환자에게 항암화학요법을 시행하였다(Table 1).

재발 분석

644명(10.21%)의 환자에게서 재발이 발생하였으며, 재발 부위별로는 국소재발 442명(68.6%), 원격재발은 89명(13.8%), 국소재발과 원격재발이 같이 발생한 경우는 113명(17.5%)이었다. Kaplan-Meier 방법을 이용하여 구한 단변량 생존 분석 결과, 전체 환자의 5년, 10년 재발률은 각각 11.2% (95% confidence interval [CI], 10.7-11.7)와 18.4% (95% CI, 17.5-19.3)이었다. 호르몬 수용체 유무로 구분하여 분석한 결과 ER[+]군의 5년, 10년 재발률은 10.6% (95% CI, 10.0-11.2)와 19.6% (95% CI, 18.3-20.9)이었으며, ER[-]군의 5년, 10년 재발률은 16.0% (95% CI, 15.0-17.0)와 18.4% (95% CI, 17.2-19.6)로 추정되었다(Figure 1A). 연령별로 구분한 분석 결과는 39세 이하군에서 재발률이 가장 높으며, 40세에서 59세군이 가장 낮은 것으로 분석되었다(Figure 1B). 각 군별 5년, 10년 재발률은 39세 이하군은 17.9% (95% CI, 16.3-19.2), 28.4% (95% CI, 26.2-30.6)이고, 40세에서 59세군은 9.7% (95% CI, 9.1-10.3), 15.0% (95% CI, 14.0-16.0)였으며 60세 이상군은 14.3% (95% CI, 12.7-15.9), 20.5% (95% CI, 17.7-23.3)로 추정되었다.
Cox regression을 이용한 다변량 생존 분석을 시행하였으며, 연령군, 절제연, 혈관림프 침범부(lymphovascular invasion), T, N병기, 에스트로겐 수용체 발현 유무를 분석요인으로 정하였다(Table 1). ER[+]군은 ER[-]군에 비해 낮은 재발률을 지속적으로 보였으며(p<0.01), 39세 이하군에서는 다른 군에 비해 높은 재발률을 보였으나(p<0.01), 40-59세군과 60세 이상군 간에 재발률을 비교한 결과 통계적인 차이를 보이지 않았다(p=0.12) (Figure 2).

재발 위험도 분석

Proc Lifetest를 이용하여 재발 위험도를 분석한 결과 전체 환자군에서는 수술 후 3년째 가장 높은 재발 위험도를 보인 후 점차 점차 감소하였다(Figure 3A). 호르몬 수용체 발현 유무를 기준으로 분석한 결과 ER[-]군은 초기 재발 위험률이 2-3년간 높은 수치를 보인 후 감소하는 반면 ER[+]군은 수술 후 기간에 관계없이 일정한 확률을 보이는 것으로 나타났다. 그 결과 5년째에 이르러서는 ER[+]군에서 ER[-]군에 비해 더 높은 재발 위험률을 보이는 것으로 분석되었다(Figure 3B).
호르몬 수용체 발현에 따른 연령별 재발 위험도를 분석한 결과 에스트로겐 수용체가 발현되는 환자 중 39세 이하군에서 수술 후 경과 기간에 관계없이 일정하게 높은 재발 위험률을 보였다(Figure 3C). 호르몬 수용체 음성 환자 중에서도 39세 이하군이 다른 연령군에 비해 수술 후 초기 재발 위험률이 높았으며 다른 군과 대조적으로 5년 이후 재발 위험률이 감소하지 않고 일정기간 유지되는 것으로 분석되었다(Figure 3D).

고 찰

유방암의 조기 발견 증가와 치료의 발전으로 장기 생존환자들이 늘어나고 있다. 따라서 유방암 초기 치료 후 경과 관찰 및 재발의 발견이 중요한 관심사로 대두되고 있다. 국소재발은 유방암 관련 사망과 직접적인 관련이 있고, Early Breast Cancer Trial’s Collaborative Group의 연구 결과 5건의 국소재발은 1건의 사망과 관련이 있다고 보고하였다[11]. 따라서 재발의 위험요인을 파악하고 시간의 경과에 따른 재발의 양상을 파악하는 것이 중요하지만, 아직까지 재발에 관한 대부분의 연구는 재발률과 재발곡선에 대한 연구로 시간의 경과에 따른 재발 위험률과 그 변화 양상에 대한 연구는 부족한 실정이다[4]. 본 연구에서 이용한 재발 위험률 곡선은 재발 위험률의 변화뿐 아니라 일정시점의 재발 위험률의 정도를 각 군별로 비교할 수 있어 초기 치료 후 유방암의 경과 및 재발이 흔히 나타나는 시점을 쉽게 파악할 수 있다[12]. 따라서 본 연구자들은 이번 연구를 통하여 유방암의 재발 양상 및 기간에 따른 재발 위험률을 분석하여 경과 관찰 및 치료 방침을 정하는 데 도움이 되고자 하였다.
일반적으로 유방암의 재발은 초기 치료 후 5년 이내에 대부분 발생하는 것으로 알려져 있지만 암의 병기, 호르몬 수용체 발현 여부, 환자의 상태에 따라 어느 시기에나 재발할 수 있다[13,14]. 본 연구에서도 전체 환자군에서 5년 이내 재발이 많았으며 호르몬 수용체 음성군에서 초기 재발이 두드러지게 관찰되었다. 그러나 호르몬 수용체 양성군의 경우 5년 이내 재발이 많이 발생하였으나 5년 이후 재발도 지속적으로 발생하고 있었으며 특히 39세 이하의 젊은 여성군에서는 5년 이후 일정기간 동안 재발 위험률이 일정하게 유지되었다. 젊은 연령은 유방암의 예후의 가장 중요한 요소 중의 하나로 알려져 있다[15-17]. 젊은 여성 유방암의 예후가 나쁜 원인으로 젊은 여성에게 발생한 유방암의 생물학적 악성도가 높은 것으로 알려져 있다. 조직학적 분화도가 나쁘며, 림프관 침윤도가 높고, 호르몬 수용체 음성률이 높은 것으로 보고되고 있다[17,18]. 반면 Bollet 등[16]의 연구 결과에 의하면 40세 미만의 유방암 환자의 생물학적 특징이 40세 이상군에 비해 차이가 없는데도 높은 재발률을 보이는 것으로 보고하였다. 본 연구에서도 39세 이하의 연령 군에서 단변량 생존 분석뿐 아니라 다변량 생존 분석에서 에스트로겐 수용체 여부와 관계없이 다른 군에 비해 통계적으로 유의미하게 높은 결과가 나타났다. 에스트로겐 수용체 양성의 경우 모든 군에서 재발 위험률이 5년 이후에도 감소폭이 크지 않았으며, 에스트로겐 수용체 음성 환자에서는 5년 이후 재발 위험률이 급격히 낮아지는 다른 군과는 대조적으로 5년 이후 재발 위험률이 지속적으로 높게 유지되는 것으로 나타났다. 반면 40-59세군과 60세 이상군에서는 다변량 분석을 이용한 재발률이 통계적으로 의미 있는 차이를 보이지 않았다.
에스트로겐 수용체 양성 유방암의 경우 보조요법 없이 수술 단독 치료를 시행한 경우 에스트로겐 수용체 음성 유방암에 비해 5년 재발률이 5%-10% 정도 낮은 것으로 알려져 있다[19]. 그러나 추적관찰기간이 길어질수록 예후인자로서의 효과는 소실되어 에스트로겐 수용체의 발현과 예후와의 상관성은 아직 명확한 결론은 없는 상태이다[20]. 예후인자로서의 가치보다는 보조 호르몬요법에 대한 반응을 결정하는 가치가 지금까지 연구들의 결론이다. 본 연구에서 단변량 생존 분석 곡선에서는 초기 재발률이 에스트로겐 수용체 음성군에서 높았다가 10년 후 에스트로겐 수용체 양성군이 더 높은 재발률을 보였으나, 다변량 분석에서는 음성군이 지속적으로 높은 재발률을 보였다. 재발 위험률은 에스트로겐 수용체 음성군에서 초기에 높은 위험률을 보인 후 급격히 감소하였으나 양성 군에서는 5년 이후에도 지속적으로 일정한 재발 위험률을 보였다.
본 연구는 환자 의무기록을 이용한 후향적 분석을 이용한 연구로 환자군의 선택에 편향(bias)이 생길 가능성이 있다. 또한 최근 예후 및 치료에 큰 영향을 주는 HER2 과발현 여부가 분석요인으로 포함되지 않았다. 본원에서는 2002년 이후 HER2 과발현 분석을 모든 환자에서 시행하였기 때문에 그 이전 환자들의 병리소견 및 의무기록에는 HER2 과발현 여부가 제시되지 않은 환자들이 많이 포함되어 있어 분석요인으로 포함하지 않았다. 대신 HER2 표적치료를 시행 받은 환자들을 제외하여 치료의 동일성을 유지하려 하였다.
결론적으로 본 연구를 통해 젊은 유방암 환자는 초기치료 후 지속적으로 높은 재발률을 보이며 에스트로겐 수용체 양성군은 음성군에 비해 높은 후기 재발 위험률을 보임을 알 수 있었다. 특히 젊은 유방암 환자의 경우 호르몬 수용체 음성 환자의 경우에도 5년 이후 재발 위험률이 일정하게 유지되어 더 주의 깊은 추적관찰이 필요함을 알 수 있었다.

Table 1.
Histopathologic characteristics of patients and p-value of multivariate analysis about recurrence
Factor No. (%) No. of recurrent cases p-value*
Age group <0.01
 ≤39 1,192 (18.9) 199
 40-59 4,250 (67.4) 359
 60≤ 866 (13.7) 86
pT <0.01
 T1 3,631 (57.6) 231
 T2 2,407 (38.2) 356
 T3 256 (4.1) 55
 T4 14 (0.2) 2
pN <0.01
 N0 3,832 (60.8) 231
 N1 1,659 (26.3) 182
 N2 516 (8.2) 114
 N3 301 (4.8) 117
AJCC stage
 S1 2,632 (41.7) 111
 S2 2,775 (44.0) 294
 S3 901 (14.3) 239
Histology 0.36
 IDC, NOS 4,712 (74.7) 451
 IDC c mixed 989 (15.7) 129
 ILC 396 (6.3) 51
 Etc. 211 (5.3) 14
Grade <0.01
 G1 1,519 (24.1) 54
 G2 2,714 (43.0) 274
 G3 2,075 (32.9) 316
Lymphovascular invasion <0.01
 Positive 1,661 (26.3) 271
 Negative 4,647 (73.7) 373
Margin 0.55
 Positive 76 (1.2) 9
 Negative 6,232 (98.8) 635
Estrogen receptor <0.01
 Positive 4,589 (72.8) 155
 Negative 1,719 (27.2) 161
Chemotherapy <0.01
 Received 4,660 (73.9) 557
 Not received 1,648 (26.1) 87

AJCC stage=7th American Joint Committee on Cancer stage; IDC=invasive ductal carcinoma; NOS=not otherwise specified; ILC=invasive lobular carcinoma.

* pvalue using cox regression analysis.

Figure 1.
Estimated disease-free survival (DFS) using the Kaplan-Meier method. (A) DFS according to estrogen receptor (ER) status. (B) DFS according to age group.
jbd-1-1-15-4f1.tif
Figure 2.
Disease-free survival (DFS) curve by multivariate analysis using Cox. (A) DFS according to estrogen receptor (ER) status. (B) DFS according to estrogen age group.
jbd-1-1-15-4f2.tif
Figure 3.
Annual hazard rate of recurrence curve. (A) Annual hazard rate in overall cohort. Hazard rate curve shows maximal magnitude in 3 years after surgery and decreased thereafter. (B) Annual hazard rate according to estrogen receptor (ER) status. Hazard rate curve showed early peak in ER(-) group, whereas, in ER(+) group, hazard rate remained steady state. (C) Annual hazard rate of ER-positive patients according to age group. (D) Annual hazard rate of ER-negative patients according to age group.
jbd-1-1-15-4f3.tif

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